Hirnliga - Forschungspreis 2005

 

Ausführliche Beschreibung der Arbeit von Dr. Hendrike Wolf

 

Die Mehrzahl der Arbeiten von Fr. Dr. Wolf ging aus einem größeren Längsschnittprojekt hervor, das seit 1997 vom IZKF an der Universität Leipzig gefördert wird -> zum Projekt "Neurobiologie und Verlauf leichter kognitiver Störungen".

 

 

Die übergeordneten Ziele der eingereichten Arbeiten waren:

1.) die Ermöglichung einer früheren Diagnose der Alzheimer Krankheit mit Hilfe bildgebender Verfahren,
2.) die Erforschung des Zusammenhangs von Hirnstruktur und kognitiven Fähigkeiten im Alter

 

Der methodische Schwerpunkt lag auf der strukturellen Magnetresonanztomographie-> Erklärung bei Wikipedia. Dieses Verfahren kommt bei der Abklärung von Demenzerkrankungen in Kliniken zum Einsatz..

 

Da wir an potentiellen Frühformen von Demenzerkrankungen interessiert waren, richtete sich das Augenmerk besonders auf ältere Menschen mit leichten kognitiven Störungen (Englisch: mild cognitive impairment, MCI). Unter dem Begriff MCI werden kognitive Einschränkungen zusammengefasst, die nicht schwer genug sind, die Demenzkriterien zu erfüllen. Jeder Alzheimer-Patient durchläuft vor der Diagnosestellung zunächst ein Stadium mit leichteren Symptomen (MCI). Umgekehrt entwickelt aber nicht jeder ältere Mensch mit MCI später auch eine Alzheimer-Demenz.

 

1. Hippokampusatrophie bei MCI (Wolf et al. 2004)

 

Es lag nahe, sich besonders auf den Hippokampus -> Erklärung bei Wikipedia zu konzentrieren, denn diese Hirnstruktur ist für die Veränderungen der Alzheimer Krankheit besonders anfällig . Bei der Demenz kommt es im Hippokampus regelhaft und bereits in frühen Stadien zu Veränderungen der Zellfunktion, abnormen Eiweißablagerungen in den Nervenzellen und schließlich zum massenhaften Absterben von Nervenzellen.

 

 

Bei einer manifesten Alzheimer-Demenz sind bis zu 85% der Nervenzellen im Hippokampus untergegangen. Dieser Prozess geht mit einer deutlichen Schrumpfung (Atrophie) des Hippokampus einher. Diese makroskopischen Phänomene können mit Hilfe der MRT am lebenden Menschen gut untersucht werden.

 

 

Die Veränderungen im Hippokampus und benachbarter Strukturen führen zur Unfähigkeit, neue Informationen zu speichern. Die Isolation des Hippokampus von anderen Hirnrindenregionen ist vermutlich die Ursache für die sehr ausgeprägten Gedächtnisstörungen bei der Alzheimer-Krankheit.

 

In einer Stichprobe aus der Leipziger Altenbevölkerung zeigte sich, dass bei älteren Menschen mit MCI der Hippocampus im Mittel 15% kleiner war als bei Gleichaltrigen ohne kognitive Störung. In der Gesamtstichprobe, die das breite Spektrum kognitiver Funktionsniveaus im Alter (von sehr "fit" bis zur leichten Demenz) repräsentierte, bestand zudem ein enger statistischer Zusammenhang zwischen Hippokampusvolumen und der Leistungsfähigkeit in Gedächtnistests und dem globalen kognitiven Funktionsniveau.

 

Während das Hippokampusvolumen die einzige Struktur war, die Gesunde von Fällen mit MCI trennte, schien für den Übergang von MCI zur Demenz das Gesamthirnvolumen (Volumen der gesamten grauen und weißen Hirnsubstanz) eine größere Bedeutung zu haben als der Hippokampus. In der Zwischenzeit haben erste Längsschnittsergebnisse aus diesem Projekt diese Annahme bestätigt (Hensel et al. 2005).

 

Es fiel jedoch auch ins Auge, dass in Einzelfällen eine Vorhersage des kognitiven Funktionsniveaus anhand von bildgebenden Befunden nur schwer möglich ist. So fanden sich in der Gruppe der kognitiv Gesunden einige Fälle mit deutlicher Hippokampusatrophie, aber auch Demenzfälle mit relativ großen Hippokampi.

Eine Diagnose oder Prognose, die allein auf einem radiologischen Befund beruht, erscheint daher im Einzelfall nicht möglich.
Weitere Befunde aus diesem Projekt zeigen jedoch, dass eine abgewogene, kombinierte Bewertung von klinischen und radiologischen Befunden zu einer zuverlässigeren Diagnose der Alzheimer Krankheit in frühen Stadien beitragen könnte (Hensel et al. 2005, Wolf Habilitationsschrift November 2005).

 

2. Intrakranielles Volumen (ICV) und kognitive Funktion im Alter - Die Hirnreservehypothese

 

Auf der Suche nach anderen Einflüssen, die diese hohe Variabilität der Befunde im Zusammenhang mit der klinischen Symptomatik erklären können, stießen wir unerwartet auf den folgenden Befund: Das intrakranielle Volumen – also ein Maß für die Größe des Schädels (Knochen!) -stand im Zusammenhang mit dem kognitiven Funktionsniveau im Alter. Ältere Menschen mit einem sehr kleinen Schädel (kleinstes Quartil) hatten nach Korrektur für Geschlechtseinflüsse ein erhöhtes Risiko, an einer kognitiven Störung (MCI oder Demenz) zu leiden.

Ein solcher Befund mag zunächst unsinnig oder gar unwissenschaftlich anmuten . Er könnte jedoch einen relativ plausiblen und interessanten neurobiologischen Hintergrund haben: Das Hirnwachstum in der Kindheit bestimmt wesentlich das Schädelwachstum. Während ab dem frühen Erwachsenenalter das Gehirnvolumen abnimmt, bleibt das Schädelvolumen zeitlebens konstant. Deshalb wird die Schädelgröße als ein relativ gutes Schätzmaß für die maximale Hirngröße eines Menschen angesehen. Ein größeres Gehirn könnte eine höhere Reservekapazität gegen krankhafte Veränderungen bedingen. Der Effekt muss nicht allein auf das größere Hirnvolumen zurückzuführen sein. Hirn- und Schädelwachstum in der Kindheit könnten auch Ausdruck für Lebensumstände, wie Ernährung, Gesundheit, soziales Umfeld etc. sein, die sich auf das Demenzrisiko im Alter auswirken.

In zwei Arbeiten, die sich der Hirnreservetheorie widmen, konnte zum einen ein enger Zusammenhang zwischen Kopfgröße und dem mit einem automatischen Verfahren gemessenem ICV bestätigt werden. Dieser Befund ist von Bedeutung für epidemiologische Studien, die anhand von leicht bestimmbaren Kopfumfängen auf das maximale Hirnvolumen schließen wollen(Wolf et al. 2003). Zum anderen wurden an einer unabhängigen Stichprobe (Karolinska Krankenhaus Huddinge, Schweden) die Ergebnisse aus Leipzig im Wesentlichen repliziert und die Annahmen der Hirnreservetheorie bestätigt (Wolf et al. 2004).

Diese Befunde sind aus unserer Sicht für diagnostische Zwecke nicht verwertbar. Sie deuten jedoch an, dass nicht nur kausal ansetzende Behandlungsstrategien, sondern auch eine gezielte Beeinflussung der Hirnreserve- und Kompensationsmechanismen wesentlich zur symptomatischen Behandlung und Prävention von Demenzerkrankungen beitragen könnte. In der in Schweden durchgeführten Untersuchung unterschied sich bei gleich schwerer Ausprägung der Hippokampusatrophie der Mini Mental Status Score im Median um 5 Punkte, je nachdem ob ein großes oder sehr kleines ICV gemessen wurde(Wolf et al. 2004).

3. Cholesterol – gut oder schlecht?

Während der kleine Anteil des Cholesterols, der an Transportmoleküle (Lipoproteine) gebunden, durch die Blutbahn kreist, den öffentlichen Ruf des Cholesterols nachhaltig verdorben hat, sind viele faszinierende Funktionen dieses wichtigen Moleküls bisher im Verborgenen geblieben. In der jüngsten Zeit häufen sich Befunde, die auf eine enorme Bedeutung des Cholesterols im menschlichen Gehirn hinweisen. Das Hirn ist das cholesterolreichste Organ im Menschen. Cholesterol hat im Gehirn extrem wichtige Funktionen, es reguliert zum Beispiel die Synapsenbildung.

In experimentellen Studien sind Störungen des Hirn-Cholesterolgleichgewichts mit allen typischen Charakteristika der Alzheimer Krankheit in Zusammenhang gebracht worden. Einige epidemiologische Studien fanden Zusammenhänge zwischen hohem Serum Cholesterol und dem Demenzrisiko. Ob es sich dabei um ein über Gefäßfaktoren vermitteltes Risiko oder andere Mechanismen handelt, ist unklar.

Vor dem Hintergrund dieser Untersuchungen interessierten wir uns für den Zusammenhang zwischen dem Hippokampusvolumen (als Index für die Alzheimer-Pathologie) und Serum-Cholesterol (HDL-, LDL- und Gesamt-Cholesterol) bei älteren Menschen. Wir stießen dabei auf den interessanten Befund, dass zwischen dem Hippokampusvolumen und HDL-Cholesterol, nicht aber LDL- und Gesamtcholesterol - ein Zusammenhang besteht. Ein höheres HDL-Cholesterol ging mit einem größeren Hippokampus einher.

 

Niedrige HDL-Cholesterol-Spiegel erhöhten auch das Risiko für eine Demenz. Diese Zusammenhänge waren nicht allein durch genetische Faktoren (ApoE-Genotyp) oder klassische gefäßbedingte Hirnschädigungen (zerebrovaskuläre Läsionen) zu erklären.
Hohe HDL-Cholesterol Spiegel im Serum könnten somit einen protektiven Effekt bei der Alzheimer Krankheit haben!
(Wolf et al. 2005;Wolf et al. 2004)

 

 

Literatur-Liste

 

1. Wolf H, Hensel A, Kruggel F, Riedel-Heller SG, Arendt T, Wahlund LO, Gertz HJ. 2004. Structural correlates of mild cognitive impairment. Neurobiol Aging 25(7): 913-924.

2. Hensel A, Wolf H, Busse A, Arendt T, Gertz HJ. 2005. Association between global brain volume and the rate of cognitive change in elderly humans without dementia - A 2-year follow-up study. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 19(4): 213-221.

3. Wolf H, Kruggel F, Hensel A, Wahlund LO, Arendt T, Gertz HJ. 2003. The relationship between head size and intracranial volume in elderly subjects. Brain Research 973(1): 74-80.

4. Wolf H, Julin P, Gertz HJ, Winblad B, Wahlund LO. 2004. Intracranial volume in mild cognitive impairment, Alzheimer's disease and vascular dementia: evidence for brain reserve? International Journal of Geriatric Psychiatry 19(10): 995-1007.

5. Wolf H, Hensel A, Arendt T, Kivipelto M, Winblad B, Gertz HJ. 2004. Serum lipids and hippocampal volume: The link to Alzheimer's disease? Ann Neurol 56(5): 745-748.

6. Wolf H, Kivipelto M, Hensel A, Winblad B, Riedel-Heller SG, Gertz HJ. 2005. Serum lipids and hippocampal volume: The link to Alzheimer's disease? Reply. Ann Neurol 57(5): 780.

7. Wolf H Structural neuroimaging studies in subjects with mild cognitive impairment, Habilitationsschrift, Universität Leipzig, Medizinische Fakultät, 2005

 

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