Forschungsförderung 2008

Leuner, Kristina
Pharmakologisches Institut, Biozentrum Niederursel
Johann Wolfgang Goethe Universität Frankfurt



Kurzbeschreibung

TRPC6 Aktivierung – ein möglicher neurotropher Therapieansatz bei der Alzheimer Demenz

Neurotrophe Faktoren, wie der „Nerve Growth Faktor“ (NGF), sind kleine Proteine, die
als Modulatoren des neuronalen Überlebens, des Neuritenwachstums und der synaptischer
Konnektivität in dem zentralen Nervensystem (ZNS) eine wichtige Rolle von der
embryonalen Entwicklung bis hin ins hohe Alter spielen. Zusätzlich sind Neurotrophine in der
Lage neuronale Degeneration zu hemmen. Ein wichtiges Mitglied der Familie der
neurotrophen Faktoren, NGF, ist in letzten Jahren in den Fokus des Interesses von
Alzheimer Forschern gerückt. Während der Progression der Alzheimer Demenz degenieren
überproportional cholinerge Neuronen im Nukleus basalis Meynert, die essentiell für die
cholinerge Innervation des cerebralen Cortex sind, besonders stark. Sie spielen eine
Schlüsselrolle für die Gedächtnis- und die Konzentrationsleistung. Es konnte von
unterschiedlichen Gruppen gezeigt werden, daß gerade das Überleben dieser Neurone
besonders von NGF abhängig ist. Dies führte zur Hypothese, das das Absterben der
cholinergen Neurone im Nukleus Basalis Meynert in der Spätphase der Alzheimer Demenz
durch eine Mangel an neurotrophen Faktoren, vor allem durch einen Mangel von NGF
ausgelöst wird. Eine vor kurzem veröffentliche Phase I Studie an acht Alzheimer Patienten
zeigte, dass im Rahmen einer Gentherapie durch Implantation von genetisch veränderten
autologen Fibroblasten, die humanes NGF produzieren, die Verschlechterung des kognitiven
Defizites bei Alzheimer Patienten aufgehalten werden konnte und sich die Glukoseutilisation
im ZNS der Probanden stark verbesserte. Bei einer weiteren Studie an drei Alzheimer
wurden Katheter in den rechten lateralen Ventrikel des Hirnes der Patienten implantiert und
anschließend über 3 Monate NGF infundiert. Neben moderaten positiven Effekten ist diese
Therapieform von starken Schmerzen und Gewichtsverlust begleitet. Diese komplizierten
nebenwirkungsreichen und kostenintensiven Therapieformen waren notwendig, da NGF als
hydrophiles Molekül ist die Bluthirnschranke nicht überwinden kann. Trotz ihrer vorläufigen
Charakteristik können beide Studien aber zu einem gewissen Grad als „Proof of Concept“
angesehen werden.
Eine wesentlich einfachere, nebenwirkungsärmere und kostengünstigere Alternative
wären Arzneistoffe, die in der Lage sind die Bluthirnschranke zu passieren und im ZNS
ähnliche Effekte besitzen wie NGF. Erste Befunde aus unserer Arbeitsgruppe lassen
vermuten, dass das aus der Antidepressivaforschung stammende Hyperforin und chemisch
vereinfachte Hyperforin-Derivate eine solche Substanzklasse darstellen könnten, da sie i)
NGF-artige Effekte auf die Ausdifferenzierung cholinerger Neurone besitzen, ii) nach oraler
Gabe im Gehirn von Versuchstieren nachweisbar sind. Hyperforin und die chemisch
vereinfachten Hyperforin-Derivate vermitteln ihre NGF-artige Wirkung über den klassischen
transienten Rezeptor Kanal TRPC6, einem nicht-selektiven Kationen-Kanal. TRPC6 Kanäle
werden auch durch den „brain derived neurotrophic factor“ (BDNF) aktiviert und sind
essentiell für das neuronale Überleben im Kortex und im Hippokampus. Des weiteren konnte
gezeigt werden, daß NGF in PC12 Zellen zu einem Calcium-Influx über einen nichtselektiven
Kationenkanal führt, der allerdings noch nicht genau charakterisiert ist. Aus
diesem Grund wollen wir überprüfen, ob NGF einen Teil seiner neurotrophen Wirkungen in
PC12 Zellen über TRPC6 vermittelt und über welche Signaltransduktionskaskade Hyperforin
und die chemisch vereinfachten Hyperforin-Derivate Neuriten-Wachstum vermitteln. Der
zweite Schwerpunkt liegt auf der Fragestellung, ob Hyperforin und die Derivate auch im in
vivo Experiment NGF-artige Wirkungen aufweisen. Hier sollen 2 unterschiedliche Modelle
verwendet werden, ein Tiermodell mit einer Läsion im Neokortex und AD11 Tiere, die ant-
NGF Antikörper exprimieren und ein altersabhängiges cholinerges Defizit aufweisen.

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